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Farmacología
Brasil | 11-12-2019

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Investigadores revelan como bacterias oportunistas derrotan a competidoras   
El descubrimiento podría servir como base para el desarrollo de nuevos antibióticos
Agencia FAPESP ( Brasil )
André Julián. Traducción Programa INFOSALUD
Un grupo de investigadores de la Universidad de San Pablo (USP) describió un sistema presente en una especie de bacteria oportunista, encontrada en ambientes hospitalarios, capaz de inyectar un cóctel de toxinas y eliminar completamente a otras bacterias competidoras. El descubrimiento puede ayudar, a futuro, en el desarrollo de nuevos compuestos antimicrobianos.

El estudio, respaldado por FAPESP, fue publicado en PLOS Pathogens por investigadores del Instituto de Química y el Instituto de Ciencias Biomédicas, ambos de la USP.

Los investigadores descubrieron que la bacteria Stenotrophomonas maltophilia, al competir con otros microorganismos por espacio y alimento, utiliza un sistema de secreción que produce un cóctel de toxinas para ser inyectado en los rivales. Además, los investigadores caracterizaron una de las 12 proteínas que componen el cóctel, Smlt3024, y descubrieron que la molécula sola es capaz de reducir considerablemente la tasa de replicación de otras bacterias.

“Creemos que estas toxinas podrían explorarse como una forma de tratamiento en el futuro. Así como los antibióticos pueden provenir de otras bacterias, estamos explorando este arsenal que las mismas bacterias usan para matar otras especies ", dijo Ethel Bayer-Santos, investigadora de ICB-USP.

El trabajo es parte de su proyecto postdoctoral en IQ-USP, que fue apoyado por FAPESP. Actualmente, la investigadora tiene una Ayuda a la Investigación en la modalidad de Apoyo a Jóvenes Investigadores.

“El sistema de secreción tipo 4 [T4SS, por su sigla en inglés], es uno de los existentes en bacterias y sirve para secretar proteínas y ADN en otras células o en el entorno extracelular. Recientemente demostramos que está presente en un patógeno de cítricos, Xanthomonas citri. Ahora lo encontramos en esta bacteria, que originalmente vive en el suelo pero podría convertirse en un patógeno oportunista en ambientes hospitalarios ", dijo Shaker Chuck Farah, profesor de IQ-USP y coordinador del estudio.

La investigación está vinculada a dos proyectos temáticos financiados por la FAPESP: "Señalización por c-di-GMP y el sistema de secreción de macromoléculas de tipo IV en Xanthomonas citri" y "Estructura y función de los sistemas de secreción bacterianas".

El descubrimiento del sistema en el patógeno de cítricos había sido publicado en Nature Communications. En 2018, el grupo publicó otro artículo en Nature Microbiology, que describió la estructura atómica de gran parte del sistema de secreción utilizando la técnica de criomicroscopía electrónica (Cryo-EM), que permite observar la estructura de las biomoléculas tridimensionales en el estado en que se encuentran.

Guerra bacteriana
La competeción entre microorganismos determina qué especies dominarán o serán erradicadas de un hábitat específico. Para reducir la multiplicación de los competidores, o incluso matarlos, las bacterias tienen a su disposición distintos mecanismos. Uno es T4SS, compuesto por más de 100 componentes, provenientes de 12 proteínas diferentes que se encuentran en la superficie celular.

Los investigadores observaron que, asociados a cada uno de los sistemas de secreción encontrados en X. citri y S. maltophilia, además de las toxinas existen sus respectivos antídotos, estos, para proteger al propio organismo productor de toxinas. Cuando están cerca de otra especie bacteriana, los poseedores de este sistema inyectan el cóctel en el competidor solo por contacto o usando una estructura de pilus con forma de aguja.

Para probar la acción del sistema, los investigadores realizaron una serie de experimentos de competencia entre bacterias. En uno de ellos, se colocaron en el mismo medios ejemplares de S. maltophilia y Escherichia coli, una especie ampliamente utilizada en experimentos de laboratorio. Apenas las E. coli comenzaban a multiplicarse se aproximaron las S. maltophilia y las eliminó. Se observó el mismo efecto contra Klebsiella pneumoniae, Salmonella Typhi y Pseudomonas aeruginosa, esta última conocida por infectar a pacientes con fibrosis quística.

Otro experimento fue probar el efecto de Smlt3024 solo en otras bacterias. Las muestras de E. coli que expresan la toxina en el citoplasma no tuvieron su crecimiento alterado. Sin embargo, cuando tenían, además del gen Smlt3024, una llamada secuencia de señal, algunos aminoácidos que alteran la ubicación de la proteína, la toxina se dirigía al periplasma (región entre las membranas internas y externas de las bacterias), tal como lo hace el sistema original de S. maltophilia y X. citri. En este caso, la división celular de E. coli se redujo considerablemente, mostrando el efecto de la proteína.

Aunque ambas tienen el mismo sistema, S. maltophilia y X. citri pueden matarse entre sí usando T4SS, como reveló otro experimento. Los estudios también han demostrado que los componentes esenciales de un sistema pueden ser reemplazados por sus contrapartes en el otro y que el T4SS de una bacteria puede secretar toxinas de otra.

La evidencia muestra que existen similitudes en las estructuras que pueden estudiarse en el futuro al explorar T4SS similares (homólogas) identificadas en docenas de otras especies bacterianas.

Nuevos estudios pueden permitir que otros investigadores desarrollen moléculas que inhiban la acción de este sistema, lo que podría explorarse en nuevos medicamentos.

“Podemos hacer el triage de drogas que puedan vincularse en ese sistema e inhibir alguna etapa importante de la transferencia de las toxinas de una célula para otra. Eso podría disminuir la supervivencia de esas bacterias en algunos ambientes”, dijo Farah.

“La misma toxina podría ser usada con agente antimicrobiano, pero necesitamos realizar otros estudios para testear esa posibilidad”, dijo Bayer-Santos.

El estudio cuenta además con otros tres autores apoyados por FAPESP, todos en el IQ-USP. Bruno Yasui Matsuyama, pós-doctorando, Gabriel Umaji Oka, también pós-doctorando, y William Cenens, que realizó su estadío de pós-doctorado antes de 2019.

El artículo "The opportunistic pathogen Stenotrophomonas maltophilia utilizes a type IV secretion system for interbacterial killing" (doi: 10.1371/journal.ppat.1007651), de Ethel Bayer-Santos, William Cenens, Bruno Yasui Matsuyama, Gabriel Umaji Oka, Giancarlo Di Sessa, Izabel Del Valle Mininel, Tiago Lubiana Alves e Chuck Shaker Farah, está disponible en: www.journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007651.