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Cáncer
Brasil | 18-12-2019

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Identificaron una nueva marcación genética para el pronóstico de algunos tipos de cáncer de mama   
Agencia FAPESP ( Brasil )
Maria Fernanda Ziegler. Imagen Ricardo Giordano. Traducción Programa INFOCIENCIA
Investigadores identificaron una nueva marcación genética con valor pronóstico capaz de prever la sobrevida de pacientes con ciertos tipos de cáncer de mama. El descubrimiento permitirá una mejor comprensión sobre los mecanismos moleculares de un proceso de vascularización conocido como angiogénesis patológica, esencial para el desarrollo de distintas enfermedades.

La investigación, publicada en la revista PLOS Genetics, combinó un estudio de genes involucrados en la retinopatía patológica (lesiones oculares que también sirven como modelo para el estudio de la angiogénesis) y datos de la expresión génica (transcriptoma) de bases de datos públicas sobre el cáncer de mama.

Realizado por investigadores del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP) en colaboración con el Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario (OICR) en Canadá, el estudio fue respaldado por FAPESP.

“Identificamos un conjunto de genes cuya expresión en el cáncer de mama se correlaciona con el grado de vascularización (angiogénesis) patológica del tumor. Por lo tanto, se trata de una señalización genética para la angiogénesis que es pronóstica y más robusta que las señales previamente identificadas, dada la correlación entre la angiogénesis y los tumores en general ", dijo Ricardo Giordano, profesor de IQ-USP y autor del estudio.

En el estudio, investigadores brasileños identificaron 153 genes alterados entre retinas normales y retinas patológicas en ratones. De esta lista se identificaron 149 genes humanos equivalentes. El resultado se utilizó como base de la investigación sobre la señalización de genes, en asociación con el grupo canadiense. Para esto, el grupo utilizó una base de datos con información de pacientes con cáncer de mama. De este total, 11 genes clave involucrados en la angiogénesis patológica fueron los que tuvieron el mejor rendimiento para una señal pronóstica.

El cáncer de mama y la retinopatía tienen en común el proceso de angiogénesis. "El hecho de que estas dos enfermedades compartan este proceso y que la angiogénesis es fundamental para el desarrollo del cáncer nos ha llevado a intentar hacer el puente entre la retinopatía y el cáncer de mama", dijo João Carlos Setubal, coordinador del Programa Interunidades de PosgGrado en Bioinformática por la USP, también autor del artículo.

Según los investigadores, la razón por la que el estudio se realizó específicamente con cáncer de mama se debe a la disponibilidad de datos sobre esta enfermedad. “Necesitábamos tener acceso a vastos datos públicos, porque hay mucha variación de persona a persona. Y precisamente para el cáncer de mama había un conjunto de datos disponible para nuestro estudio, con información de 2,000 pacientes ”, dijo Setubal.

Según Setubal, para detectar la señal fue necesario realizar un procesamiento computacional sofisticado de los datos generados en el laboratorio, un área conocida como bioinformática. El trabajo fue desarrollado en colaboración con los investigadores canadienses del OICR. El estudiante de doctorado Rodrigo Guarischi de Sousa, que también fue autor del estudio, creó el programa que probó 149 genes humanos como posibles componentes distintivos para pacientes con cáncer. Esta parte del estudio se realizó a través de una pasantía de investigación en el extranjero apoyada por FAPESP, bajo la coordinación de Paul C. Boutros, en la OICR.

Actualmente Boutros es investigador en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), y Guarischi de Sousa se formó y trabaja en la empresa Dasa en Sao Paulo.

A partir de esta señal, los investigadores pretenden encontrar aplicaciones, especialmente en terapias contra el cáncer de mama. “Nuestro objetivo ahora es continuar el estudio de la angiogénesis en el cáncer. Estamos interesados en identificar genes en esta lista que podrían estar dirigidos al desarrollo de nuevas drogas o el reaprovechamiento de medicamentos existentes ", dijo Giordano.

De la retinopatía al cáncer de mama
El descubrimiento de la señal de pronóstico para el cáncer de mama es fruto de un largo estudio que comenzó en 2010 a través de una beca de investigación del Consejo Nacional para el Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), cuando Giordano comenzó los estudios de transcriptoma ( datos para genes expresados) y proteoma retiniano angiogénico (proteínas).

“Como resultado de este estudio, implantamos un modelo de ratón en el laboratorio para el estudio de la retinopatía. El modelo de ratón es importante porque es difícil estudiar la formación de vasos sanguíneos fuera de los tejidos vivos. Por lo tanto, solo con este modelo es posible inducir y estudiar en el laboratorio una retinopatía, modulando el nivel de oxígeno, y realizar estudios relacionados con la angiogénesis ", dijo Giordano.

Sobre la base de muestras de ratones, los investigadores pudieron investigar las diferencias entre la formación de vasos en condiciones fisiológicas (que normalmente ocurren) y en condiciones patológicas. "Observamos qué genes fueron expresados por las células endoteliales (que cubren los vasos sanguíneos) en ambas condiciones, siempre buscando aquellos genes que se expresan más en una condición que en la otra, o viceversa", dijo Giordano.

Un elemento esencial en el experimento fue la variación del oxígeno en las cámaras donde estaban los ratones recién nacidos. En las cámaras con el 75% de oxígeno, los ratones tenían retinopatía, mientras que en el aire ambiente (20% de oxígeno) la retina se desarrolló normalmente. El descubrimiento de los mecanismos que permiten a las células detectar la presencia de oxígeno fue el tema del Premio Nobel de Medicina 2019, que se otorgó a los investigadores William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza.

Señal de pronóstico para genes expresados
Es importante destacar que la señalización del gen para la angiogénesis puede tener una posible aplicación clínica muy diferente de la del gen marcador BRCA1. El gen, como BRCA2, se dio a conocer en todo el mundo en 2013, cuando la actriz estadounidense Angelina Jolie se sometió a dos mastectomías después de descubrir mutaciones específicas en este gen a partir de un examen, lo que indica que estaría en un 87% de riesgo de desarrollar cáncer de mama.

“El BRCA1 es un gen genómico. Una mujer con mutaciones en este gen tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, pero no necesariamente desarrollará cáncer de mama. Por lo tanto, la presencia del gen mutado sirve para ayudar a predecir la aparición de la enfermedad. La señal de nuestro estudio resultó promisoria para predecir el desarrollo de la enfermedad después de que realmente apareció ", dijo Setubal.

El artículo “A transcriptome-based signature of pathological angiogenesis predicts breast cancer patient survival “(doi: 10.1371 / journal.pgen.1008482), de Rodrigo Guarischi-Sousa, Jhonatas S. Monteiro, Lilian C. Rosemary, Jussara S. Michalolski, Laura B. El cardenal, Elisa N. Ferreira, Dirce M. Carraro, Diana N. Nunes, Emmanuel Dias-Neto, Juri Reimand, Paul C. Boutros, John C. Setubal y Ricardo J. Giordano puede leerse en https: // journal .plos.org / plosgenetics / article? id = 10.1371 / journal.pgen.1008482.