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Ciencia y Tecnología
Brasil | 11-05-2020

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Un medicamento anticoagulante reduce en 70% la infección de células por el nuevo coronavirus   
El gráfico (A) muestra que con la heparina hay un cambio estructural en la proteína espiga del SARS-CoV-2. En la imagen de la proteína espiga (B), la región azul oscura representa el potencial dominio de unión con el fármaco heparina
Agencia FAPESP ( Brasil )
Elton Alisson. Traducción Programa INFOCIENCIA
Un estudio conducido por investigadores de la Universidad Federal de San Pablo (Unifesp) y colaboradores europeos reveló un posible nuevo mecanismo de acción de la heparina en el tratamiento de la Covid-19. Además de combatir disturbios de coagulación que pueden afectar vasos del pulmón y perjudicar la oxigenación, el medicamento parecer ser también capaz de dificultar la entrada del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) en las células.

En pruebas de laboratorio, realizadas en cultivos celulares de riñón del mono verde africano (Cercopithecus aethiops), la heparina redujo la invasión de células por el nuevo coronavirus en un 70%. Los resultados del estudio, respaldado por FAPESP como parte de un proyecto seleccionado en la convocatoria "Suplementos para la implementación rápida contra COVID-19", se describieron en un artículo publicado en la plataforma bioRxiv, todavía en una versión preimpresa (sin revisión por pares) . La investigación contó con la participación de científicos de Inglaterra e Italia.

“Existían indicios de que la heparina, que es un medicamento que desempeña distintas funciones farmacológicas, también era capaz de prevenir infecciones virales, incluso por coronavirus, pero la evidencia no eran muy sólidas. Pudimos demostrar esta propiedad de la droga en pruebas in vitro”, dice Helena Bonciani Nader, profesora de Unifesp y coordinadora del proyecto en el lado brasileño, a Agência FAPESP.

El grupo de Nader ha estudiado hace más de 40 años los glicosaminoglicanos, la clase de carbohidratos complejos a los que pertenece la heparina, y desarrolló las primeras heparinas de bajo peso molecular, utilizadas clínicamente como agentes anticoagulantes y antitrombóticos, incluso en pacientes con COVID-19.

Uno de los descubrimientos realizados por el grupo durante este período fue que la heparina es un medicamento de múltiples objetivos, porque además de su efecto en la prevención de la coagulación de la sangre, puede unirse a distintas proteínas. Entre ellas, los factores de crecimiento y las citocinas que se unen a receptores específicos en la superficie de las células blanco.

En los últimos años, estudios hechos por otros grupos han sugerido que las proteínas de la superficie de otros coronavirus previamente reportados podrían unirse a un glucosaminoglicano de las células de mamíferos, llamado heparam sulfato, para infectarlos.

Con la aparición del SARS-CoV-2, los investigadores de Unifesp, en colaboración con colegas ingleses e italianos, tuvieron la idea de evaluar si la proteína de superficie del nuevo coronavirus responsable de la infección de las células, llamada proteína espiga, se une a heparina, ya que la molécula del fármaco tiene una estructura muy similar a la del heparán sulfato.

Los experimentos confirmaron la hipótesis. Mediante técnicas de resonancia plasmónica de superficie y de espectroscopía de dicroísmo circular, se observó que la heparina, cuando se une a las proteínas espiga del SARS-CoV-2, causa un cambio en la conformación de estas moléculas. Por lo tanto, el "bloqueo" para que el virus ingrese a las células funcionará mal.

"Si no ingresa a la célula, el virus no consigue multiplicarse y no tiene éxito en la infección", explica Nader.

Mejor forma estructural
Los investigadores también evaluaron qué formas estructurales de heparina tienen la mejor interacción y son capaces de cambiar la conformación de las proteínas espiga del nuevo coronavirus, en base a una biblioteca de derivados y en diferentes fragmentos de la molécula, definidos por tamaño.

"Los resultados de los análisis indicaron que la heparina que presenta la mejor interacción y actividad de alteración conformacional de la proteína espiga del SARS-CoV-2 es con ocho polisacáridos, es decir, un octosacárido", afirmó Nader.

Los investigadores ahora están haciendo cambios estructurales en las heparinas para identificar una molécula que presente el mismo efecto de unión y cambio conformacional que la nueva proteína espiga del nuevo coronavirus, pero que cause menos sangrado, un posible efecto secundario del medicamento.

Además, también están probando otros compuestos llamados heparinas miméticas, que imitan la acción de la heparina.

"La idea es llegar a una molécula con mejor efecto antiviral", afirmó Nader, quien también es miembro del Consejo Superior de FAPESP.

Según la investigadora, los estudios en curso se llevarán a cabo con tecnologías de biología estructural que involucran técnicas de resonancia magnética nuclear, de cinética de interacción rápida mediante stop-flow, microscopía confocal y citometría de flujo, entre otras, empleando diferentes modelos celulares.

El artículo “Inhibición celular de la heparina por invasión de SARS-CoV-2: dependencia estructural de la interacción del dominio de unión al receptor S1 de la proteína superficial (espiga) con heparina” (DOI: 10.1101 / 2020.04.28.066761), de Courtney J. Mycroft-West, Dunhao Su, Isabel Pagani, Timothy R. Rudd, Stefano Elli, Scott E. Guimond, Gavin Miller, Maria CZ Meneghetti, Helena B. Nader, Yong Li, Quentin M. Nunes, Patricia Procter, Nicasio Mancini, Massimo Clementi, Nicholas R. Forsyth, Jeremy E. Turnbull, Marco Guerrini, David G. Fernig, Elisa Vicenzi, Edwin A. Yates, Marcelo A. Lima y Mark A. Skidmore, puede leerse en el bioRxiv en www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04 .28.066761v1.full.