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Ciencia y Tecnología
Brasil | 25-05-2020

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Una investigación descubre mecanismo que torna más grave el Covid-19 en diabéticos   
Mayor nivel de glucosa en sangre es captado por células de defensa y sirve como fuente de energía que permite replicarse más al virus, desencadenando una respuesta inmunológica que mata células pulmonares y desregula al sistema inmune
Agencia FAPESP ( Brasil )
André Julián. Traducción Programa INFOSALUD
Un grupo brasileño de investigadores descubrió una de las causas de mayor gravedad de Covid-19 en pacientes diabéticos. Como demostraron los experimentos en laboratorio el tenor más alto de glucosa en sangre es captado por un tipo de célula de defensa conocido como monócito y sirve como fuente de energía extra, que permite al nuevo coronavirus replicarse más que en un organismo saludable. En respuesta a la creciente carga viral, los monócitos empiezan a liberar una gran cantidad de citocinas (proteínas con acción inflamatoria), que causan una serie de efectos, como la muerte de células pulmonares.

El estudio, apoyado por FAPESP, está dirigido por Pedro Moraes-Vieira, profesor del Instituto de Biología de la Universidad Estatal de Campinas (IB-Unicamp), y por investigadores que forman parte del grupo de trabajo de la universidad contra COVID-19, coordinado por Marcelo Mori, también profesor de IB-Unicamp y coautor del trabajo.

El artículo está bajo revisión en Cell Metabolism, pero ahora está disponible en una versión preimpresa, aún no revisada por pares.

"El trabajo muestra una relación causal entre el aumento de los niveles de glucosa con lo que se ha visto en la clínica: mayor gravedad de COVID-19 en pacientes con diabetes", dice Moraes-Vieira, investigador del Grupo de Investigación de Medicina Experimental (EMRC) y el Centro sobre Obesidad y Comorbilidades (OCRC), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) respaldado por FAPESP, con sede en Unicamp.

Utilizando herramientas bioinformáticas, los investigadores analizaron inicialmente los datos públicos de células pulmonares de pacientes con cuadros medios y severos de COVID-19. Se observó una sobreexpresión de genes involucrados en la llamada vía de señalización de interferón alfa y beta, que está vinculada a la respuesta antiviral.

Los investigadores también observaron en los pulmones de pacientes críticos con COVID-19 una gran cantidad de monocitos y macrófagos, dos células de defensa y de control de la homeostasis del organismo.

Los monocitos y los macrófagos fueron las células más abundantes en las muestras y los análisis mostraron que la llamada vía glucolítica, que metaboliza la glucosa, aumentó considerablemente.

Los análisis bioinformáticos fueron realizados por los investigadores Helder Nakaya, profesor de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), y Robson Carvalho, profesor del Instituto de Biociencias de Botucatu de la Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

Glucosa y virus
El grupo Unicamp llevó a cabo una serie de pruebas con monocitos infectados con el nuevo coronavirus, en los que fueron cultivados en diferentes concentraciones de glucosa. Los experimentos se llevaron a cabo en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Leve), que tiene un nivel de bioseguridad 3, uno de los más altos, y está coordinado por José Luiz Proença Modena, profesor de IB-Unicamp con el apoyo de FAPESP y coautor del trabajo.

"Cuanto mayor es la concentración de glucosa en el monocito, más se replica el virus y más las células de defensa producían moléculas como las interleucinas 6 [IL-6] y 1 beta [IL-1ß]] y el factor de necrosis tumoral alfa, que están asociados con el fenómeno conocido como tormenta de citoquinas, en el que no sólo el pulmón, sino todo el organismo, está expuesto a esta respuesta inmune descontrolada, lo que desencadena distintos cambios sistémicos observados en pacientes graves y que pueden conducir a la muerte", dijo Moraes-Vieira .

Luego, los investigadores utilizaron, en las células infectadas, una droga conocida como 2-DG, utilizada para inhibir el flujo de glucosa. Observaron que el tratamiento bloqueó por completo la replicación del virus, así como una mayor expresión de las citocinas previamente observadas y de la proteína ACE-2, aquella por la cual el coronavirus invade las células humanas.

Además, usaron una droga que está siendo probada en pacientes con algunos tipos de cáncer. Así como algunos análogos, la 3-PO inhibe la acción de un gen involucrado en el aumento del flujo de glucosa en las células. El resultado de su aplicación fue el mismo que el de 2-DG: menos replicación viral y menos expresión de citocinas inflamatorias.

Los resultados que indicaron una mayor actividad de la vía glucolítica frente a la infección se obtuvieron a través del análisis proteómico de los monocitos infectados, realizados en colaboración con Daniel Martins-de-Souza, profesor de IB-Unicamp con el apoyo de FAPESP.

Finalmente, los análisis mostraron que el mecanismo estaba mediado por el factor inducido por la hipoxia 1 alfa. Como se estudia en varias enfermedades, se sabe que esta vía se mantiene estable, en parte por la presencia de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias, la planta de energía de las células.

Luego, los investigadores utilizaron antioxidantes en las células infectadas y vieron que la hipoxia 1 alfa disminuía su actividad y, por lo tanto, no influía en el metabolismo de la glucosa. Como consecuencia, impidió que el virus se replicara en los monocitos, las células de defensa infectadas, que ya no producían citocinas tóxicas para el organismo.

"Cuando intervenimos en el monocito con antioxidantes o con medicamentos que inhiben el metabolismo de la glucosa, revertimos la replicación del virus y también la disfunción en otras células de defensa, los linfocitos T. Con eso, también evitamos la muerte de las células pulmonares", dice Moraes -Vieira.

Los estudios con linfocitos T y el análisis de la expresión de hipoxia 1 alfa en pacientes se llevaron a cabo en colaboración con Alessandro Farias, profesor de IB-Unicamp y coautor del trabajo.

Dado que los medicamentos utilizados en los experimentos con células se encuentran actualmente en ensayos clínicos para algunos tipos de cáncer, podrían ser probados en el futuro en pacientes con COVID-19.

El trabajo tiene como primeros autores a Ana Campos Codo, becaria de maestría de la FAPESP; Gustavo Gastón Davanzo, que tiene beca de doctorado de la FAPESP y Lauar de Brito Monteiro, también becario de doctorado, todos en el IB-Unicamp bajo orientación de Moares-Vieira.

“Este trabajo sólo fue posible debido a las colaboraciones, al empeño de los alumnos de posgrado, que han trabajado día y noche en este proyecto, y al rápido financiamiento de FAEPEX (Fondo de Apoyo a la Enseñanza, Investigación y Extensión) de Unicamp y Fapesp”, dijo Moraes-Vieira.

El artículo “Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1a/glycolysis dependent axis”, puede leerse en: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3606770.