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Ciencia y Tecnología
Brasil | 04-12-2020

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Describen blanco farmacológico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas   
En experimentos con animales, investigadores del ICB-USP y colaboradores mostraron que una mutación específica en la proteína Na+K+ ATPase reduce la neuroinflamación
Agencia FAPESP ( Brasil )
Traducción Programa INFOCIENCIA
Describen blanco farmacológico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de San Pablo (ICB-USP) y colaboradores daneses demostraron que una proteína llamada Na+/K+ ATPase (proteína sodio-potasio ATPase) puede ser explorada como blanco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Los resultados del estudio, apoyado por FAPESP, fueron divulgados en la revista Scientific Reports.


Como explicó el profesor Cristoforo Scavone, que coordinó la investigación, la Na+/K+ ATPase es responsable del equilibrio iónico de todas las células, transportando iones de potasio y sodio al interior y al exterior.

“La Na +/K+ATPase es una proteína presente en todas nuestras células y tiene tres subunidades: alfa, beta y gamma. La subunidad alfa es la que tiene propiedad catalítica, es decir, la responsable del transporte activo de los iones sodio y potasio, siendo importante para el control electroquímico de las células”, explicó el investigador.

Asimismo según Scavone, la subunidad alfa tiene cuatro versiones alternativas, o isoformas, que se distribuyen de forma diferente en el cuerpo humano. La isoforma alfa-1 está presente en todas las células. La alfa-2 se encuentra en los astrocitos (células del sistema nervioso central) y en las células de los tejidos cardíaco, adiposo y muscular. La isoforma alfa-3 suele estar presente en las neuronas, mientras que la alfa-4 está en los espermatozoides.

“En los astrocitos, la isoforma alfa-2 participa en la eliminación del neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica [donde se produce la comunicación entre las neuronas]. Y el exceso de esta sustancia en la hendidura sináptica puede resultar tóxico para la neurona. El alfa-3, en cambio, es muy importante para mantener el gradiente electroquímico de la neurona y, por tanto, influye en la propagación de los impulsos nerviosos”, dice Scavone.

A través de experimentos in vitro y con animales, el grupo ICB-USP demostró que la subunidad alfa-2 está involucrada en el proceso neuroinflamatorio. El trabajo en células del sistema nervioso central se desarrolló durante el máster de Paula Fernanda Kinoshita y, en animales, durante el doctorado de Jacqueline Alves Leite, en colaboración con la Universidad de Aarhus (Dinamarca). Actualmente, Leite es profesor del Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad Federal de Goiás (UFG).

En los experimentos se utilizaron ratones modificados genéticamente en laboratorio por el grupo coordinado por la profesora Karin Lykke-Hartmann, de la Universidad de Aarhus. La mutación introducida en los animales está asociada a un tipo de migraña de causa genética (migraña hemipléjica familiar) y ya se ha descrito en dos familias en Italia.

“Estos ratones exhiben varios fenotipos conductuales que imitan la conducta compulsiva [como aquellos con trastorno obsesivo compulsivo, sociabilidad disminuida y fenotipos similares a depresión inducida por estrés]”, dice el investigador.

Para inducir la inflamación en el sistema nervioso central de los ratones y en un grupo de animales de control (sin la mutación), los investigadores inyectaron fragmentos de bacterias gram-negativa que contenían una endotoxina llamada lipopolisacárido (LPS).

Cuatro horas después de la administración de LPS, los animales con una mutación en alfa-2 mostraron una reducción en el proceso neuroinflamatorio agudo, debido a una menor señalización de LPS.

“Hubo una reducción de citocinas inflamatorias tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de los animales con la mutación. Los que no tenían la mutación, en cambio, tenían una mayor pérdida de memoria y síntomas como fiebre o hipotermia, cansancio y disminución de la locomoción, lo que llamamos sickness behavior (comportamiento de enfermedad)”, dice Leite.

Esto significa que los animales con una mutación en alfa-2 tienen una respuesta inflamatoria más baja. “La respuesta inflamatoria es algo positivo, implica una respuesta adaptativa. No tener esa respuesta es malo; es la pérdida de una forma de activación y comunicación entre las células gliales y las neuronas, lo que genera adaptaciones positivas. Por otro lado, como la neuroinflamación es importante en las enfermedades neurodegenerativas, este conocimiento puede ayudar a estudiar compuestos que tengan como objetivo alfa-2 u otra subunidad de la proteína ”, dice el profesor.

Además de las enfermedades neurodegenerativas, la proteína sodio-potasio ATPase puede estudiarse en el contexto del envejecimiento, cuando la neuroinflamación también es recurrente. Leite complementa: “La inflamación es un proceso fisiológico importante para el mantenimiento del equilibrio de nuestro cuerpo. Y cambios en la respuesta inflamatoria, ya sea por menos o por más, justo al inicio de una infección, pueden llevar a una mala adaptación de este proceso”.

Scavone y su equipo tienen la intención de dar continuidad al trabajo y evaluar los efectos de la deficiencia de alfa-2 en la inflamación a largo plazo, 24 horas después de la administración de LPS. Los socios de la Universidad de Aarhus están investigando terapias genéticas para mejorar la condición de estos pacientes.

“La idea a futuro es evaluar la influencia de esta proteína en modelos de inflamación crónica, buscando comprobar su relevancia para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Como la subunidad alfa-2 participa en el control del glutamato en la hendidura sináptica, y como el glutamato es un neurotransmisor relevante en la muerte neuronal observada en las enfermedades neurodegenerativas, vamos pudiendo comprender mejor la génesis de estas enfermedades y, así, diseñar moléculas con una acción terapéutica más específica”, afirmó Scavone.

Fuente: Jefatura de Prensa del ICB