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Cáncer
Brasil | 15-03-2021

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Científicos usan enzima menos agresiva para tratar el cáncer de médula   
La enzima asparaginase fue mejorada y causa menos irritación al sistema inmune de los pacientes
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Traducción Programa INFOCIENCIA
Científicos usan enzima menos agresiva para tratar el cáncer de médula Un grupo de científicos de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) de la USP consiguió producir en laboratorio una asparaginase menos agresiva al sistema inmune de los pacientes portadores de leucemia linfoide aguda (LLA).

“La asparaginasa es una enzima utilizada en la composición de medicamentos para el tratamiento de este tipo de cáncer, que afecta principalmente a niños y adolescentes”, explica la profesora Gisele Monteiro, del Departamento de Tecnología Bioquímico-Farmacéutica de la FCF.

Según la investigadora, aunque eficaces, los medicamentos para el tratamiento de la ALL pueden provocar efectos que irritan el sistema inmunológico.

En algunos casos, pueden provocar un shock anafiláctico o requerir la interrupción de su uso en el tratamiento”, resalta la docente. El trabajo de los investigadores dio como resultado el artículo “Influencia de la sensibilidad a la proteasa lisosómica en la inmunogenicidad de la asparaginasa biofarmacéutica antitumoral”, publicado en Biochemical Pharmacology, a fines de 2020.

La investigación mostró que existe la posibilidad de que Brasil produzca asparaginasa menos dañina para el sistema inmune contra la ALL. Esto podría hacer que el país sea independiente en la producción de la enzima, lo que también permitiría un medicamento más barato. "Incluso si el fármaco no fuera producido aquí, podremos exportar esta tecnología", reflexiona Gisele, recordando que la asparaginasa es el ingrediente farmacéutico activo en los medicamentos para tratar la ALL que se utilizan en todo el mundo.

Los medicamentos destinados al tratamiento de la ALL son importados y financiados por el Sistema Único de Salud (SUS). Según Gisele, el fármaco más administrado en la actualidad es Oncaspar.

Está compuesto por asparaginasa peguilada que resulta de una técnica ampliamente utilizada en la industria farmacéutica. “Es una forma de estabilizar la enzima mediante la unión química con polietilenglicol (PEG), una técnica llamada peguilación”, describe Gisele a Jornal de la USP.

Pero la investigadora señala que la técnica encarece el proceso de producción. Oncaspar fue recientemente aprobado y autorizado por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) y tiene un costo promedio de US$ 1.000 la dosis.

En los estudios coordinados por Gisele, además de reducir la agresividad de la asparaginasa al sistema inmune, los científicos también demuestran que es posible desarrollar tecnología 100% nacional para obtener una enzima menos agresiva. "La asparaginasa sin peguilar también es importada y relativamente cara", recuerda Gisele.

Gisele coordina un grupo de científicos en los estudios y cuenta con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación del Estado de São Paulo (Fapesp), que la considera fundamental.

“En el tratamiento de la ALL, las posibilidades de curación son del 80% al 90%. Pero si se interrumpiera, la enfermedad será fatal; solo el 20% de estos niños sobrevivirá. Y, en Brasil, tenemos unos 10.000 casos al año”, estima Iris Munhoz Costa, estudiante de doctorado en el Departamento de Tecnología Bioquímico-Farmacéutica de FCF y una de las principales autoras del artículo, resaltando que la irritación del sistema inmune es una de las principales causas de la interrupción del tratamiento.

Mil clones
Usando técnicas de ingeniería genética, los investigadores pudieron mejorar la asparaginasa obtenida de la bacteria Escherichia coli. "La asparaginasa se encuentra en la mayoría de las bacterias, pero la E. coli produce un tipo de enzima que es capaz de matar el cáncer", describe el investigador.

El trabajo consistió en analizar el ADN de la E. coli, que produce una buena asparaginasa pero, al mismo tiempo, es capaz de irritar el sistema inmune humano.

"A partir de ahí, se insertaron mutaciones que provocaron diversidad genética y dieron como resultado más de mil clones de la enzima", dice Gisele a Jornal da USP. De los mil clones, seis fueron seleccionados por no perder su actividad. “Fueron los seis clones los que mantuvieron la principal actividad, que es aprovechar la deficiencia natural de las células tumorales en la síntesis de la asparagina”, explica la investigadora.

Como ya es conocimiento científico, en la sangre humana existen proteasas (enzimas capaces de romper enlaces peptídicos entre los aminoácidos) que descomponen la asparaginasa exponiendo las regiones que son reconocidas por el sistema inmunológico. “De los seis clones que mantuvieron actividad tumoral, encontramos dos resistentes y, en consecuencia, menos irritantes para el sistema inmunológico”, describe Iris, señalando que se realizaron varios experimentos con ratones.

De los seis clones que mantuvieron la actividad tumoral, encontramos dos resistentes y, en consecuencia, menos irritantes para el sistema inmunológico.

La iniciativa coordinada por la profesora Gisele involucró a investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), Universidade Estadual Paulista (Unesp) y el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP. El inicio fue en 2014 y la publicación el año pasado.

Resumen gráfico de los principales resultados del artículo.
Las asparaginasas mejoradas, cuando se aplican a un modelo animal (ratón), irritan menos el sistema inmunológico, lo que resulta en un título de anticuerpos más bajo contra la asparaginasa.

La tecnología nacional evitaría más colapsos en el tratamiento de la ALL
A los pacientes que padecen cáncer de médula ósea se les ha interrumpido el tratamiento debido a la falta de medicamentos. En 2012, la empresa MSD, responsable de la fabricación de asparaginasa (Elspar) utilizada en Brasil, anunció la interrupción de la fabricación de este medicamento. Como recuerda Iris, el país se quedó sin alternativas para obtener asparaginasa, ya que ninguna otra marca estaba registrada en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa).

Ante esta situación, el Ministerio de Salud comenzó a realizar importaciones de emergencia para abastecer la demanda nacional. Durante este proceso de adquisición, algunos hospitales informaron de la falta del medicamento.

En 2013, poco después de que se suspendiera el medicamento, algunos hospitales informaron una falta de asparaginasa. En 2017, algunos médicos optaron por no utilizar la asparaginasa china (Leuginase) porque surgieron dudas sobre la calidad del fármaco. “Sin embargo, no existe una encuesta estadística de cuántos pacientes dejaron de recibir asparaginasa o fallecieron por falta de tratamiento”, observa Iris Munhoz.

Hasta 2017, no existía registro en Anvisa para la comercialización del medicamento, y el país se había abastecido exclusivamente de importaciones de emergencia. Actualmente, tenemos un registro único de asparaginasa (Oncaspar) en Anvisa. "Cualquier cambio en el suministro de este medicamento por parte del fabricante puede depender exclusivamente de las importaciones de emergencia, a riesgo de que vuelva a escasear el medicamento", advierte el investigador.