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Farmacología
Brasil | 01-09-2021

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Un grupo de la USP identifica siete fármacos con potencial para ser testeados contra el SARS-CoV-2   
En simulaciones computacionales realizadas en el Instituto de Ciencias Biomédicas, las moléculas presentaron la capacidad de inhibir una enzima esencial para la replicación del virus. El próximo paso es validar los descubrimientos en tests bioquímicos y en cultivo de células
Agencia FAPESP ( Brasil )
Foto: Fernando Zhiminaicela. Traducción Programa INFOCIENCIA
Un grupo de la USP identifica siete fármacos con potencial para ser testeados contra el SARS-CoV-2 Mediante una técnica conocida como reposicionamiento de fármacos, investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de San Pablo (ICB-USP) hallaron siete posibles medicamentos para inhibir la replicación del nuevo coronavirus. Los productos ya fueron aprobados por la FDA, agencia reguladora de EE.UU., lo que facilitará el avance para tests clínicos en el caso sea comprobada in vitro su eficacia, en los testeos realizados con cultivos celulares.

Los resultados de la investigación, respaldados por la FAPESP a través de tres proyectos (19 / 00195-2, 20 / 04680-0 y 16 / 09047-8), fueron publicados en el Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.

La investigación se centró en la enzima 3CLpro del SARS-CoV-2, considerada esencial para la replicación del virus. Utilizando técnicas de aprendizaje automático, los científicos probaron más de 11.000 moléculas y seleccionaron aquellas que mostraban una mayor afinidad con la molécula objetivo, así como una mayor estabilidad dentro del sitio activo, la región de la proteína donde tiene lugar la reacción química.

“Hicimos estas predicciones computacionales para seleccionar siete moléculas que podrían ser prometedoras para las pruebas en células. Si funcionan in vitro, podemos ver que se prueban en humanos. La ventaja de probar medicamentos que ya existen en el mercado es que los efectos de toxicidad y efectos secundarios ya son ampliamente conocidos”, destacó Cristiane Guzzo, coordinadora del estudio. "Por tanto, tras la validación en ensayos in vitro, sería posible realizar pruebas clínicas en pacientes con COVID-19".

El hallazgo también puede ser importante para establecer los criterios y propiedades que debe tener el fármaco para inhibir la enzima 3CLpro. “Hemos visto que los mejores compuestos son aquellos que interactúan favorablemente con los cinco residuos de aminoácidos específicos de la enzima. Por tanto, estos residuos se pueden utilizar para descubrir otros inhibidores”, explicó el becario postdoctoral Anacleto Silva de Souza, primer autor del artículo.

Actuación enzimática
El coronavirus 3CLpro es una proteasa responsable de romper una cadena de proteínas virales (poliproteína) en sus subunidades funcionales, lo que permite la replicación del ARN y el ensamblaje de nuevas partículas virales que infectarán otras células. La hipótesis es que, al inhibir 3CLpro, no puede realizar su función y el virus deja de replicarse y proliferar, reduciendo la carga viral y la gravedad de la enfermedad.

Este es un objetivo diferente de otros estudios, muchos de ellos enfocados en la proteína de espiga, que se encuentra en la superficie del virus y es responsable de la interacción con la célula huésped. “Elegimos 3CLpro porque ya había una cantidad considerable de información al respecto, debido a más de 15 años de investigación con 3CLpro para el SARS-CoV [el coronavirus que causó la epidemia de síndrome respiratorio agudo severo entre 2002 y 2003]”, dice Guzzo.

Metodología
Para simular la interacción de los fármacos con la proteasa, los investigadores desarrollaron tres modelos matemáticos, utilizando redes neuronales artificiales y dos modelos de regresión. Estos modelos cuantitativos, conocidos como QSAR, se basaron en información de la literatura sobre moléculas que ya se sabía que tenían propiedades inhibidoras contra la enzima 3CLpro.

Con los modelos QSAR, se realizó una predicción de afinidad de 11.000 moléculas utilizando la base de datos de Drugbank, un depósito que combina datos químicos y farmacológicos detallados sobre aproximadamente 4.300 fármacos. Con base en los resultados computacionales, se descartaron 2.500 moléculas por tener baja afinidad con la enzima. De los 8.500 compuestos que siguieron, se seleccionaron 14 moléculas con diferentes propiedades farmacológicas (fármacos para el tratamiento de la migraña, enfermedades respiratorias, acción antimicrobiana y productos naturales) para la simulación computacional entre estos fármacos y la enzima.

“Para inhibir la enzima, no basta con tener la alta afinidad prevista, es necesario que la molécula pueda permanecer unida al objetivo. De lo contrario, se reactiva la función enzimática. Luego, simulamos cómo se comportarían estas 14 moléculas dentro del sitio activo de 3CLpro. Realizamos un docking [acoplamiento entre moléculas] seguido de dinámica molecular para comprobar si el compuesto es estable dentro de la enzima, y eso deja siete candidatos”, explicaron los investigadores.

Los científicos ahora tienen la intención de confirmar estas predicciones en experimentos bioquímicos, mediante la clonación de 3CLpro. Si se válido el descubrimiento, la expectativa es establecer asociaciones con otros laboratorios de ICB para probar los medicamentos in vitro.

El artículo “Relaciones cuantitativas estructura-actividad, acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular revelan a los candidatos a la reutilización de fármacos como potentes inhibidores de la proteasa principal del SARS-CoV-2” se puede leer en: www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07391102.2021.1958700?scroll = top & needAccess = true

Fuente: Departamento de Comunicación de ICB-USP.